99Vidas se déroule dans un univers fictif anachronique inspiré de la culture pop des années 80 et 90 et de l'esthétique du jeu vidéo. L'histoire commence alors qu'un artefact connu sous le nom de 99Vidas disparaît. On pense que cet artefact détient un si grand pouvoir qu'il constitue une menace pour l'existence même de l'univers, s'il devait tomber entre de mauvaises mains. Les joueurs incarnent les "gardiens" de 99Vidas, des héros dotés de pouvoirs élémentaires dont le devoir est de protéger l'artefact.