Dix ans après les événements de Fortune City dans Dead Rising 2, les joueurs font la connaissance de Nick Ramos, un jeune mécanicien arborant un étrange tatouage et au passé mystérieux. Il doit trouver le moyen de fuir la ville de Los Perdidos pleine de zombies avant qu'une frappe militaire ne la rase. Nick n'y arrivera pas tout seul, il doit faire équipe avec d'autres survivants pour espérer s'en sortir.